Eine häufige Variante im Gen SERPINE1 könnte beeinflussen, wie die Atemwege von Kindern mit schwerem Asthma auf das Biologikum Mepolizumab reagieren. Die neuen Daten zeigen Unterschiede in der Aktivität mehrerer Entzündungswege während viraler Infekte. Ob sich daraus tatsächlich weniger Schutz vor Asthmaanfällen ergibt, ist jedoch noch offen.
SERPINE1 codiert den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1, kurz PAI-1. Das Protein ist unter anderem an Gerinnung, Gewebeumbau und Entzündungsprozessen beteiligt. Untersucht wurden die häufigen Promotorvarianten 4G/4G und 4G/5G, die die Steuerung des Gens verändern und bereits zuvor mit häufigeren Asthma-Exazerbationen in Verbindung gebracht worden waren. Exazerbationen sind akute Verschlechterungen, die oft durch Virusinfektionen ausgelöst werden.
Das Forschungsteam analysierte Nasenspülproben von sechs- bis 17-jährigen Kindern aus zwei US-amerikanischen Kohorten mit häufigen Asthmaanfällen und ausgeprägter Typ-2-Entzündung. Mittels RNA-Sequenzierung wurde erfasst, welche Gene vor und während viraler Erkrankungen aktiv waren. In einer der zugrunde liegenden Studien hatten 290 Kinder zusätzlich zur leitliniengerechten Therapie über 52 Wochen entweder Mepolizumab oder ein Placebo erhalten.
Bei Kindern mit der Risikovariante war die SERPINE1-Aktivität zu Beginn niedriger, stieg während eines Virusinfekts jedoch stärker an. Zugleich waren Netzwerke für Immun- und Toll-like-Rezeptor-Signale verstärkt. Unter Mepolizumab zeigten Trägerinnen und Träger der Variante bei Virusinfekten ohne Asthmaanfall eine höhere Aktivität von Genprogrammen, die mit eosinophilen Granulozyten und Schleimproduktion verbunden sind.
Bei Kindern, die trotz Mepolizumab eine Exazerbation erlebten, fiel das Muster komplexer aus: Eosinophile Signalwege waren gedämpft, während Programme rund um TGF-beta/SMAD3 und eine gestörte Barrierefunktion des Atemwegsepithels stärker aktiv waren als unter Placebo. Das spricht dafür, dass Entzündung trotz Blockade von Interleukin 5 über andere biologische Wege fortbestehen kann.
Die Analyse misst molekulare Vorgänge in den oberen Atemwegen, nicht den individuellen Behandlungserfolg. Sie war zudem eine nachträgliche Teilanalyse und nicht darauf ausgelegt, klinische Unterschiede zwischen Genotypen sicher nachzuweisen. Ein Gentest auf SERPINE1 kann daher derzeit weder die Auswahl noch das Absetzen eines Biologikums begründen.
Für die Entwicklung präziserer Asthmatherapien ist das Signal dennoch relevant. Wenn prospektive Studien bestätigen, dass der Genotyp den Schutz vor Anfällen vorhersagt, könnte daraus ein Biomarker für die Auswahl von Biologika oder Kombinationstherapien entstehen. Bis dahin bleiben klinische Kriterien wie Exazerbationshäufigkeit, eosinophile Entzündung und das dokumentierte Ansprechen entscheidend.
Einordnung: Die Arbeit liefert keinen einsatzreifen pharmakogenetischen Test, sondern einen plausiblen Ansatz für dessen Entwicklung. Ihr Marktpotenzial hängt davon ab, ob sich die molekularen Unterschiede in größeren, vorab geplanten Studien als klinisch relevante Therapieeffekte bestätigen lassen.
Dr. med. Alvar Mollik
Medizin
Dr. med. Alvar Mollik ist HNO-Facharzt, Gründer von Mindful Doctor und Herausgeber des Buches „Mindful Doctor“. Bei MIDO Health schreibt er über Medizin, Versorgung und die Frage, wie Ärztinnen und Ärzte in einem sich wandelnden System gesund führen können.
