Daraxonrasib hat in einer randomisierten Phase-III-Studie das Überleben vorbehandelter Erwachsener mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom deutlich verlängert. Neue Analysen zeigen Vorteile über mehrere RAS-Genotypen und Chemotherapie-Vergleichsgruppen hinweg. Bei seltenen Mutationen bleiben die Patientenzahlen jedoch zu klein für belastbare Einzelaussagen.
Der von Revolution Medicines entwickelte Wirkstoff hemmt RAS-Proteine in ihrem aktiven Zustand. Diese Signalproteine treiben bei einem Großteil der duktalen Pankreasadenokarzinome das Tumorwachstum an. Daraxonrasib wird als Tablette einmal täglich in einer Dosis von 300 Milligramm eingenommen.
In die offene internationale Studie wurden 500 Patientinnen und Patienten aufgenommen, deren metastasierte Erkrankung nach einer systemischen Therapielinie fortgeschritten war. 248 erhielten Daraxonrasib, 252 eine von den Prüfärzten ausgewählte Standardchemotherapie. Bei 91,8 Prozent der Teilnehmenden lag eine RAS-G12-Mutation vor.
In der Gesamtpopulation betrug das mediane Gesamtüberleben 13,2 Monate unter Daraxonrasib und 6,7 Monate unter Chemotherapie. Das Sterberisiko war damit statistisch um 60 Prozent reduziert. Das mediane progressionsfreie Überleben, also die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung, lag bei 7,2 statt 3,6 Monaten. Die objektive Ansprechrate betrug rund 30 Prozent gegenüber 11 Prozent.
Die nun vorgestellten explorativen Analysen zeigen beim häufigen Genotyp G12D eine Hazard Ratio für das Gesamtüberleben von 0,49, bei G12V von 0,32. Auch die Vergleiche mit Gemcitabin plus nab-Paclitaxel, modifiziertem FOLFIRINOX beziehungsweise FOLFOX und liposomalem Irinotecan plus Fluorouracil fielen zugunsten des RAS-Inhibitors aus. Für G12R, Q61 und Tumoren ohne identifizierte RAS-Mutation waren die Konfidenzintervalle dagegen breit und schlossen keinen Unterschied ein. Diese Gruppen dürfen deshalb nicht als eigenständig bewiesen gelten.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen ab Grad 3 traten bei 43,6 Prozent unter Daraxonrasib und bei 57,5 Prozent unter Chemotherapie auf. Besonders relevant waren schwere Hautausschläge und Entzündungen der Mundschleimhaut. Wegen behandlungsbedingter Nebenwirkungen brachen 1,2 Prozent die Therapie ab, im Kontrollarm waren es 11,2 Prozent.
In den USA ist das Präparat seit dem 26. August 2026 für Erwachsene nach mindestens einer systemischen Vortherapie oder bei fehlender Eignung für eine Mehrfachchemotherapie zugelassen. Der europäische Arzneimittelausschuss empfahl am 15. Oktober die Zulassung nach mindestens einer Vortherapie. Vor dem Marktzugang in Europa stehen noch die Entscheidung der Europäischen Kommission sowie nationale Preis- und Erstattungsverfahren.
Einordnung: Daraxonrasib könnte die Zweitlinientherapie erstmals breit gegen verschiedene RAS-Varianten ausrichten. Der Gesamtnutzen ist robust; Aussagen zu seltenen Genotypen benötigen jedoch größere Datensätze und längere Nachbeobachtung.
Dr. med. Alvar Mollik
Medizin
Dr. med. Alvar Mollik ist HNO-Facharzt, Gründer von Mindful Doctor und Herausgeber des Buches „Mindful Doctor“. Bei MIDO Health schreibt er über Medizin, Versorgung und die Frage, wie Ärztinnen und Ärzte in einem sich wandelnden System gesund führen können.
