Roches oraler Wirkstoff Giredestrant hat in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben bei fortgeschrittenem, Östrogenrezeptor-positivem und HER2-negativem Brustkrebs verlängert. Der Effekt war besonders ausgeprägt bei Tumoren mit einer ESR1-Mutation. Ob die Kombination auch das Gesamtüberleben verbessert, ist noch offen.
Giredestrant ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Degrader, kurz SERD. Er blockiert den Rezeptor und veranlasst dessen Abbau. Everolimus hemmt den mTOR-Signalweg. Beide Mechanismen sollen unterschiedliche Ursachen einer Resistenz gegen endokrine Therapien adressieren. Die Kombination kann vollständig oral eingenommen werden.
Die offene, randomisierte Phase-3-Studie evERA umfasste 373 Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Bei allen war der Krebs nach einer Behandlung mit einem CDK4/6-Hemmer und einer endokrinen Therapie fortgeschritten oder zurückgekehrt. 183 Teilnehmende erhielten Giredestrant plus Everolimus, 190 eine Standard-Hormontherapie mit Exemestan, Fulvestrant oder Tamoxifen plus Everolimus.
In der Gesamtgruppe lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 8,8 Monaten mit Giredestrant und bei 5,5 Monaten im Kontrollarm. Das relative Risiko für Fortschreiten oder Tod sank um 44 Prozent. Unter den 207 Personen mit ESR1-mutierten Tumoren betrugen die Medianwerte 10,0 und 5,5 Monate; das relative Risiko sank hier um 62 Prozent. Der Nutzen wurde damit wesentlich von der molekular definierten Untergruppe getragen.
Nebenwirkungen traten bei 98,9 Prozent im Giredestrant-Arm und bei 96,8 Prozent im Vergleichsarm auf. Häufig waren Entzündungen der Mundschleimhaut mit 47,3 beziehungsweise 48,9 Prozent, Durchfall mit 26,9 beziehungsweise 22,6 Prozent und Anämie mit 23,6 beziehungsweise 21,0 Prozent. Ereignisse der Grade 3 oder 4 waren mit 51,1 Prozent unter Giredestrant häufiger als mit 37,1 Prozent unter der Standardtherapie. Schwerwiegende Ereignisse betrafen 29,1 beziehungsweise 23,1 Prozent.
Die Studie wurde von Genentech und Roche finanziert. Die US-Arzneimittelbehörde prüft Giredestrant plus Everolimus für ESR1-mutierten, fortgeschrittenen Brustkrebs und will bis zum 18. Dezember 2026 entscheiden. Ein zweiter Antrag betrifft die adjuvante Behandlung früher Stadien; dafür ist der 30. November als Zieldatum gesetzt. Giredestrant ist bislang ein Prüfpräparat und noch nicht zugelassen.
Für Roche ist die Mutation ein klarer Selektionsmarker: Die fortgeschrittene Indikation zielt regulatorisch enger auf ESR1-mutierte Tumoren als die Studienpopulation insgesamt. Parallel zeigte die Phase-3-Studie lidERA bei frühem Brustkrebs ein um 30 Prozent geringeres relatives Risiko für invasives Wiederauftreten oder Tod. Auch dort sind die Gesamtüberlebensdaten noch nicht reif.
Einordnung
Die Daten stärken den Trend zu biomarkergeführter endokriner Therapie nach CDK4/6-Hemmern. Der deutliche PFS-Vorteil ist relevant, muss aber gegen die hohe Nebenwirkungsbelastung der Kombination und die noch fehlende Evidenz für einen Gesamtüberlebensvorteil abgewogen werden.
Dr. med. Alvar Mollik
Medizin
Dr. med. Alvar Mollik ist HNO-Facharzt, Gründer von Mindful Doctor und Herausgeber des Buches „Mindful Doctor“. Bei MIDO Health schreibt er über Medizin, Versorgung und die Frage, wie Ärztinnen und Ärzte in einem sich wandelnden System gesund führen können.
